药物偶联的另一个领域：PDC
药物偶联的另一个领域：PDC
药物偶联物概念起源于20世纪初。1910年，Paul Ehrlich提出了“Magic Bullet”（魔法子弹）理论，旨在描绘一种可以选择性地杀死恶性细胞而不伤害正常组织的药物的概念，即借助这些“子弹”可将药物输送到特定部位。1957年，Mathé首次将甲氨蝶呤与抗白血病1210抗原免疫球蛋白偶联用于治疗白血病，由此拉开了药物偶联物的研究序幕。ADC作为药物偶联物的最初并且是最典型代表，以抗体作为载体，形成抗体-药物偶联物，将抗体和细胞毒性药物（有效载荷）递送到癌细胞。实际上，药物偶联物的载体除了抗体，还可以为肽、蛋白质、小分子药物和核酸适配体等，基本结构由Carrier、linker和Payload构成。
(资料图片)
01
PDC概述和作用机制
PDC由三个部分组成：靶向肽、连接子、细胞毒性药物，通过一个连接子将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。PDC中的制导部分细胞靶向肽通过受体介导的内吞作用将药物偶联物运送至细胞内，将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至肿瘤部位后通过肿瘤微环境激活，重新释放毒素药物，从而杀伤肿瘤细胞。此外，由于PDC使药物集中在靶标组织，降低了其它组织中的毒素浓度，可以降低不良反应，提高有效性。
图1 PDC药物结构
图2 PDC的作用机制
PDCs 其核心优势是增强细胞通透性和提高药物选择性。两款药物现已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，目前研究最多的PDC 是抗肿瘤药物，肿瘤血管表达特异性标记物( 蛋白质或受体)，与正常的脉管系统在结构和形态上存在差异，鉴定这些标记物并了解其异质性可实现抗肿瘤药物的器官特异性靶向给药。PDCs的治疗效果显著，但PDC作为治疗药物存在稳定性差、生物活性低、研发时间长、临床开发过程缓慢的缺点。
表1 靶向肿瘤血管的多肽
PDC作为一种新型的药物偶联物，不仅保留了肽的功能和生物活性，而且具有Linker的可裂解特性，可以响应性地释放药物。相较于ADC，PDC通过肽的直接渗透或介导的内吞作用进入细胞，然后刺激可裂解接头裂解，导致药物释放。
表2 PDC 和ADC 的对比
PDC可以弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的靶向投递，以较低的剂量、更好的效果治疗肿瘤。多肽可对靶点表现出较高的亲和力与特异性，同时可转化为高效力药物，将药物的副作用显著降低。与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、更好的肿瘤穿透性、免疫原性低、可大规模合成、相对较好的药代动力学等特点，同时也由于其不稳定性和多肽的生物利用率低造成了一些局限性。
表3 PDC 药物优劣势
02
PDC的药物研究进展
PDC药物有其独特优势，赛道正处于早期阶段。2018年1月，美国FDA批准诺华研发的全球首款PDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者。Lutathera是一款Lu-177标记的生长抑素类似物肽，其作用机理是通过生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可存在于某些肿瘤上。在与这些受体结合之后，药物进入细胞，通过辐射来损伤肿瘤细胞。
图3 Lutathera的结构图
另一瞩目的研究成果是Bicycle公 司的双环肽系列PDC。Bicycle的双环肽具有高靶向性、稳定性和亲和力。BT1718为可裂解的二硫键连接载荷毒素DM1和双环肽组成，现处于临床I/II期状态。研究表明双环结构使肽的表面积更大，可以与蛋白的表面结合，提高了双环肽的结合亲和力与选择性。
图4 BT1718 的结构图
表4 PDC 药物管线梳理
名称 | TTP | Payload | Linker | 适应症 | 临床进展 | 公司 |
ANG1005 | Angiopep-2 | 紫杉醇 | 琥珀酸 | 软脑膜转移瘤 | 3 | Angiochem |
胶质瘤，胶质母细胞脑肿瘤，复发 | 1 | |||||
乳腺癌脑转移 | 2 | |||||
伴或不伴脑转移的晚期实体瘤 | 2 | |||||
GRN1005 | Angiopep-2 | 紫杉醇 | 琥珀酸 | 乳腺癌脑转移； 伴有脑转移的非小细胞肺癌 (nsclc) | 2 | Angiochem |
BT1718 | MT1-MMP粘合剂 | DM1 | 二硫化物 | 晚期实体瘤，非小细胞肺癌，非小细胞肺肉瘤，食道癌 | 2 | Bicycle Therapeutics |
BT5528 | EphA2 粘合剂 | MMAE | 酰胺 | 实体瘤，EphA2阳性的非小细胞肺癌 | 2 | BicycleTx Limited |
BT8009 | Nectin-4粘合剂 | MMAE | 酰胺 | 实体瘤 | 2 | BicycleTx Limited |
TH1902 | TH19P01 | 多西紫杉醇 | 琥珀酸 | 实体瘤 | 1 | Theratechnologies |
TH1904 | TH19P01 | 阿霉素 | ||||
G-202 (mipsagargin） | DγEγEγEγE | 毒胡萝卜素 | 酰胺 | 实体瘤 | 2 | GenSpera |
NGR015 (NGR-hTNF) | CNGRCG(1,5 SS) | hTNF | 酰胺 | 恶性胸膜间皮瘤 | 3 | AGC Biologics |
tTF-NGR | GNGRAHA | tTF | 酰胺 | 恶性实体瘤淋巴瘤 | 1 | 明斯特大学医院德国癌症援助组织 |
PEN-221 | fCYwKTCC(2,7 SS) | DM-1 | 二硫化物 | 神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌 | 2 | Tarveda Therapeutics |
Zoptarelin doxorubicin | D-Lys6-LHRH | 阿霉素 | 酰胺 | 预先治疗过的晚期/转移性复发性子宫内膜癌 | 3 | AEterna Zentaris |
CBP-1008 | CB-20BK | MMAE | 酰胺 | 晚期实体瘤 | 1 | 同宜医药 |
CBP-1018 | LDC10B | MMAE | 酰胺 | 肺肿瘤 | 1 | 同宜医药 |
SOR-C13 | 叶酸 | MMAE | 酰胺 | 晚期恶性实体瘤 | 1 | MD安德森癌症中心 美国国家癌症研究所 (NCI) |
Melflufen (delisted) | 氟苯胺 | 马法兰 | 乙酸 | 多发性骨髓瘤 | 批准上市 | Oncopeptides AB |
177Lu-dotatate(Lutathera) | Tyr3-辛酸 | 177Lu | DOTA | 神经内分泌肿瘤 | 批准上市 | 诺华 |
177Lu-PSMA-617 | Glu-urea-R | 177Lu | DOTA | 前列腺癌 | 1 | 诺华 |
[18F]AlF-NOTA-octreotide | 奥曲肽 | 18F | NOTA | PET或GEP-NETs；神经内分泌肿瘤 | 1~2 | 中南大学湘雅医药 |
[18F]Fluciclatide | RGD | 18F | PEG | PET成像 | 2 | GE Healthcare |
[18F]RGD-K5 | cyclo(RGDfK) | 18F | NOTA | PET成像 | 2 | 西门子医疗 |
68Ga-NODAGA-E [cyclo(RGDyK)]2 | E [cyclo(RGDyK)]2 | 68Ga | NODAGA | PET成像 | 2 | Rigshospitalet,Denmark |
68Ga-NOTA-BBN-RGD | cyclo(RGDyK)和BBN | 68Ga | NOTA | PET/CT和PET成像 | 1 | 北京协和医院国家生物医学成像和生物工程研究所 |
90Y-DOTATOC | 3Tyr-辛酸 | 90Y | DOTA | PRRT | 2 | 爱荷华大学美国国立卫生研究院 (NIH)美国国家癌症研究所 (NCI) |
9mTc-3PRGD2 | 3Tyr-辛酸 | 99mTc | 3PRGD2 | 乳腺癌SPECT/CT扫描 | 3 | Molecular Insight Pharmaceuticals |
111In-DTPA-octreotide | 3Tyr-辛酸 | 111In | DTPA | 脑和中枢神经系统肿瘤PET成像 | 1 | 耶鲁大学美国国家癌症研究所 (NCI) |
END
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